У романі розгортаються дві лінії: історія дядька Тома й історія Джорджа та Елізи. Їхні лихі пригоди майже не пов’язані між собою. Вони лише спричинені однією подією: «добрий» рабовласник містер Шелбі, заборгувавши, продає свого відданого слугу Тома і сина відданої служниці Елізи. Розпочинається тернистий шлях дядька Тома та боротьба Джорджа й Елізи за свободу та щастя.